พงศ์พันธ์ ยอดเมืองเจริญ เริ่มทำงานที่บริษัท ซีพี อินเตอร์เทรด ในตำแหน่งผู้จัดการแผนกส่งออกตลาดแอฟริกามีความเชี่ยญชาญในเรื่องข้าวและการตลาด ต่อมาได้เข้าทำงานที่ตลาดสินค้าเกษตรล่วงหน้าในตำแหน่งผู้เชี่ยวชาญ หลังจากนั้นได้ลาออกมาประกอบธุรกิจส่วนตัว ในปัจจุบันเป็นคอลัมนิสต์และผู้ดำเนินรายการวิทยุเพื่อสนับสนุนผู้ประกอบการไทย

ในเดือนกรกฎาคม 2554 ได้ลงสมัครสมาชิกสภาผู้แทนราษฏรแบบแบ่งเขต สังกัดพรรคเพื่อไทย ในพื้นที่เลือกตั้งที่ 33 (เขตบางพลัด/บางกอกน้อย)[5] แต่ไม่ได้รับเลือกตั้ง ในเดือนตุลาคม พ.ศ. 2554 เขาได้รับแต่งตั้งเป็นนายทะเบียนพรรคเพื่อธรรม กระทั่งในเดือนธันวาคม พ.ศ. 2556 ได้ลาออกมาสมัครเป็นสมาชิกพรรคเพื่อไทย

พงศ์พันธ์ ยอดเมืองเจริญ เคยได้รับแต่งตั้งเป็นผู้ช่วยเลขานุการรัฐมนตรีว่าการกระทรวงอุตสาหกรรม ประจำรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงอุตสาหกรรม (ฐานิส เทียนทอง) เมื่อเดือนพฤษภาคม พ.ศ. 2556 จนกระทั่งพ้นจากตำแหน่งเมื่อมีการปรับคณะรัฐมนตรีในเดือนมิถุนายนของปีเดียวกัน[6]